糖尿病從頭說起

造藥售藥是最賺錢的生意之一，這是眾所周知的。然則什麼類型的藥最能「吸金」？排名一至五是：抗癌藥、高血壓藥、降血脂藥、糖尿藥、止痛藥。其中糖尿藥雖然現在已經有很多，藥廠還是興致勃勃地、不停研發新藥，因為愈來愈多人患上這個病，餅縱是做多一些，也不愁沒有人吃：市場只有愈來愈大。在病人來說，一患上這病就擺脫不了；如果不妥善處理，糖尿病大可以引致白內障、失明、腎衰竭、高血壓甚至腦退化（癡呆）。最新的消息是，美國莊生藥廠（Johnson & Johnson）今年3月獲美國FDA「食物與藥物管理局」批文，准它出售一個叫Invokana（學名Canagliflozin）的糖尿病藥。此藥能令J&J每年進賬約40億美元。

糖尿病可以說是「富貴」病：是患在太多（養分），而不是患在太少；病人的血中含有過量的葡萄糖，多到「漏」進尿液。不熟悉病理的人可能會感到大惑不解：若飲水過量，腎臟自會將太多的水排出體外；同樣地，若吸收了太多葡萄糖，腎不是應該也會把多餘的葡萄糖解決掉嗎？事實上非如此。若血液中有太多葡萄糖，糖分與血液中蛋白質化合，會衍生一類「晚期糖基化終端物」（Advanced Glycation Endproducts，AGEs）；後者能損害眼角膜、視網膜、腎小球、血管和神經。在正常的情況下，當小腸將澱粉質消化，成為葡萄糖，以及把葡萄糖送到血液中之時，肌肉細胞等會快速吸收血液中的糖分。於是，血液中不會有太多的葡萄糖，也就不會出現AGEs。這個所謂「吸收」之舉，乃是由細胞主動的，血液中的葡萄糖不會自發地走入細胞中。肌肉細胞表面有一些叫Glucose Transporter-4（GLUT-4）的「葡萄糖接受體」負責把血液中的葡萄糖「拖」入細胞中。若肌肉細胞沒有足夠的GLUT-4，便會出現糖尿病。再者，所謂肌肉細胞「表面」的GLUT-4，本來是獃在細胞內的。是憑一個由胰臟分泌的「胰島素」（Insulin），透過肌肉細胞表面的「胰島素接受體」，刺激到細胞的一個酵素（又稱為「激酶」Kinase），將GLUT-4從它的細胞質（內部）搬到其細胞表面。從上述的機制可見，是有三個關鍵點主宰着糖分的物流，令有足夠的糖分能去到目的地，多餘的則能適當地被處理掉，不致於留下來，造成不當的壞後果。這三個關鍵點在於第一，有適量的胰島素；第二，有足夠的GLUT-4；第三，有「將血液中餘下來糖分」解決掉的能力。因此，目前研發出來用以對付糖尿病的藥，其藥效分別針對（一）刺激胰細胞分泌胰島素；（二）增加細胞的GLUT-4；及（三）把多餘的血糖排出體外。

胰島素的分泌
葡萄糖怎樣「由食物中產生後進入血液、再而由血液進入一般細胞內」的過程。其中涉及兩個關鍵性的操作，包括（1）胰島素如何生成，和（2）胰島素如何令細胞建立「收貨」的機制（牽涉到一個叫GLUT-4的「葡萄糖接受體」），以便能將血液中的糖分拖進細胞內。在這兩個操作中，若有阻滯或不善之處，可以令一些剩餘（細胞吸收不到的）糖分，（不當地）滯留在血液中，從而引致「血糖」過高，再彰顯成為「尿液中有糖」現象，我們稱之為「糖尿病」。身體「三個應付糖尿病的關鍵點」，包括第一，須有適量的胰島素；第二，須有足夠的GLUT-4；第三，須具足夠能力，令血液中不存有「餘下來的糖分」。從這三個關鍵點切入，西醫「如何醫理糖尿病」的原則性方向：目前已研發出來、用以對付糖尿病的藥，其藥效主要在於提升身體三個功能，分別是（一）刺激胰細胞分泌胰島素；（二）增加細胞的GLUT-4；及（三）把多餘的血糖排出體外。在其後的兩篇文章中，我岔開話題，先談及「包裝」，繼而談到「預告」系統，為的是要替「解釋胰島素如何生成」鋪路。今天可以來一個總結，言歸正傳。
胰臟中的細胞，是怎麼樣分泌胰島素的？當胰細胞製造出胰島素之後，先是把胰島素「包裝」起來，換言之，將其儲存在一些小泡（我們稱之為「囊泡」Vesicle）之中。當胰細胞受到刺激，這些小泡會黏附上（胰細胞）細胞膜的內壁。在這時候，小泡的泡膜，會與胰細胞的細胞膜，互相融合，從而產生一個「胞吐作用」（Exocytosis）。胞吐作用可令胰細胞的細胞膜生出缺口；於是小泡內的胰島素，便會被「逐出」胰細胞。然則胰細胞是受到了什麼刺激，驅使它們這樣做？刺激來自一些化學物，叫「鈣」。如果有鈣湧入細胞的內部，會刺激到細胞內的「攜鈣素」（Calmodulin），後者促使胰小泡黏附在它的細胞膜之內壁，令胰島素被送出胰細胞。再問下去：為什麼無緣無故，可令鈣湧入細胞的內部？答案是：胰細胞表面的鈣通道被打開了；而最奇妙的，是這個「鈣通道被打開」的後果，正正來自「血液中有糖分」這個原因；兩者之間，原是有直接因果關係的。具體情況是：一方面，小腸在吸收葡萄糖時會分泌一個叫GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1）的小蛋白質。GLP-1隨血液去到胰，「預告」胰臟會有血糖接踵而來，令胰細胞表面的「鈣通道」打開；另一方面，血糖進入了胰細胞，也會開啟它的「鈣通道」。

助胰島素分泌的藥

「糖尿病」形成的原因之一，是胰臟沒有正常的胰島素分泌；換言之，分泌量太少。一方面，小腸在吸收葡萄糖時會分泌一個叫GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1）的小蛋白質。GLP-1隨血液去到胰，「預告」胰臟，會有血糖接踵而來，令胰細胞將它表面的「鈣通道」打開。另一方面，血中的葡萄糖（血糖）進入了胰細胞，會被其中的「粒線體」轉為能量，之後，能量被儲存起來。隨着血糖升高，能量儲存也會愈多，令胰細胞表面的「鉀通道」逐漸關掉，以致造成「電位」（Electrical Potential）的改變；此改變亦可促使細胞表面的「鈣通道」開啟。當胰細胞表面的鈣通道被打開後，會有「鈣」湧入細胞內部，從而刺激到細胞內的「攜鈣素」（Calmodulin）。後者可以促使一些胰小泡黏附在它細胞膜的內壁，令胰島素被送出胰細胞。什麼是胰小泡？這是一些「囊泡」Vesicle，好比是「袋」或「包裝物」，其中藏有胰島素。當胰細胞受到（鈣的）刺激，這些胰小泡會黏附上（胰細胞）細胞膜的內壁；接着，小泡的泡膜，會與胰細胞的細胞膜，互相融合，從而產生一個「胞吐作用」（Exocytosis），再而令胰細胞的細胞膜生出缺口；於是小泡內的胰島素，便會被「逐出」胰細胞。

上述乃分泌胰島素的過程；其中的機能若有差錯，會直接減少胰島素的分泌：「缺乏胰島素」，乃是糖尿病的主要成因之一。這方面有兩個特效藥，分別叫Diamicron（學名Gliclazide）和Januvia（學名Sitagliptin）；它們（透過不同的機制）能令「胰小泡」黏上「胰細胞細胞膜的內壁」。再進一步剖析：Diamicron做的工作是附上胰細胞表面的一個「SUR-1接受體」，為的是關掉細胞表面的「鉀通道」，從而開啟它的「鈣通道」；至於Januvia，則能更乾脆地開啟「鈣通道」。總而言之，兩者的藥效，都在於幫助胰細胞分泌胰島素。上文談及到，GLP-1亦可令胰細胞表面的「鈣通道」打開。不過，人體中自然地產生的GLP-1，可以很快被一個叫DPP-4（Dipeptidyl Peptidase-4）的酵素分解掉。有一間叫Amylin的藥廠，用人工合成方法造出了一個（能抵抗DPP-4）像GLP-1的藥，叫Byetta（學名Exenatide）。不過，這個藥有缺點，它不能口服（只能皮下注射），又可能令病人嘔吐。美國的默克藥廠（Merck）則推出了一個能抑制DPP-4的藥，叫Januvia。若DDP-4被抑制了，「負負得正」，GLP-1乃可充分發揮其功能，刺激胰細胞分泌胰島素。

胰島素抗拒

在一個人的身體中，有很多肌肉細胞，它們都需有葡萄糖，才能活下去。每當這人吃了東西，食物消化後產生很多葡萄糖，於是有糖分走進血液。但這些糖分不會自動走進細胞中。身體中有一些處於胰臟的細胞。這些胰細胞很有本領。它們有一些能「從血液中取糖」的「工具」，叫GLUT2，就生在自己細胞表面。於是胰細胞能很容易拿到血糖，正是「唾手可得」。胰細胞有了糖之後，能分泌一些叫胰島素的東西。憑這胰島素，肌肉細胞懂得利用到「私藏」起來（放在細胞內）的GLUT4，而且學胰細胞一般，懂得把GLUT4放在自己的細胞表面，於是也就能從血液中取糖分。之後GLUT4功成身退，回歸到細胞內部。待下一次血液中再次有糖分充斥時，胰細胞的胰島素，令肌肉細胞重新部署GLUT4，將血糖盡情吸收。後者若不是這樣做，它們可取不到糖分；這還是小事。葡萄糖留在血液之中，會跟隨血液全身到處遊走，去到某一些器官，可能闖禍。這情況叫糖尿病。

很多糖尿病患者的病因，在於胰細胞「分泌胰島素」的功能有缺失之處。怎樣可以補救？也有另類的糖尿病患者。他們的胰臟能正常地分泌胰島素；問題乃是在於他們的「肌肉細胞」無法將GLUT-4從細胞質搬到細胞表面，造成一個所謂「胰島素抗拒」（Insulin Resistance）現象。這種現象是可以惡性循環的。因為若是有多餘的糖分，身體會是盡可能不將其排出體外，而是會將餘下的葡萄糖以「三酸甘油脂」的形式，儲存在一些脂肪細胞內。當脂肪細胞裝滿了「三酸甘油脂」，它們會分泌一個叫TNF-Alpha的蛋白質；後者更能抑制肌肉細胞搬運GLUT-4。這就是為什麼肥胖的人更容易趨向患上糖尿病。

糖尿病藥與補健

身體「三個應付糖尿病的關鍵點」，包括第一，須有適量的胰島素（驅使細胞，起動「將血液中的糖分拖進來」的機制）；第二，須有足夠的GLUT-4（GLUT-4致「葡萄糖接受體」是細胞「吸收糖的工具」）；第三，須具足夠能力，令血液中不存有「多餘的糖分」。

從這三個關鍵點切入，如何醫理糖尿病的原則性方向：目前已研發出來、用以對付糖尿病的藥，其藥效主要在於提升身體三個功能，分別是（一）刺激胰細胞分泌胰島素；（二）增加細胞的GLUT-4；及（三）把過多的血糖排出體外。現在市面已有很多糖尿藥，但藥廠還是興致勃勃地、不停研發新藥，因為愈來愈多人患上這個病，餅縱是做多一些，也不愁沒有人吃：市場只有愈來愈大。還有，糖尿病患者一旦開始依賴藥物，大可會是一生擺脫不了；對藥商而言，無異長期飯票。糖尿病患者自應「爭氣」，想辦法「自強不息」，利身體、亦利荷包。該怎麼辦？上一篇說了，最佳方法是令糖分少入多出：包括少吃澱粉質（Starch）的食物，同時多做運動，將身體中多餘的葡萄糖消耗掉。另一方面，在藥物以外，不妨求助於一些天然補健食品。

現將之前介紹過的藥總結一下，也順便提及一些相關的「膳食補充劑」Dietary Supplements，以供參考。首先，能幫助胰島素「走出」胰細胞的西藥，有Diamicron（Gliclazide）和Januvia（Sitagliptin），這藥的功效，都在於能促使胰小泡、黏上「胰細胞」細胞膜的內壁，產生「胞吐作用」（exocytosis），從而將其內的胰島素分泌出來；這方面的「膳食補充劑」是「肉鹼」（L-Carnitine）。其次，若糖尿病患者進入了「胰島素抗拒」階段，換言之，不是缺乏胰島素，而是細胞「不為胰島素所動」，不往血液中取糖，西醫會開Glucophage（Metformin），藉提升「AMP激酶」（AMPK）抑制一個PTP酵素，從而協助肌肉細胞安排GLUT-4到它的細胞表面而進行「收貨」的工作。尚有新一代的糖尿藥Avandia（Rosiglitazone）和Actos（Pioglitazone），但有導致脂肪肝之虞。補健食品方面，洋葱素（五羥黃酮Quercetin）和苦瓜素（Triterpenoid）都能提升AMPK。第三，若血液中的糖分太多，可求助於一個叫Invokana（學名Canagliflozin）的糖尿病藥。這個藥能令體內已吸收的葡萄糖不能成單糖（於是吸收不來）；另一方面，讓體內多餘的血糖像垃圾般排走，不被「撿回來」。不過，Invokana對心臟有不良副作用，服用時不妨同時輔以「乙醯肉鹼」（Acetyl-L-Carnitine）和「精胺酸」（L-arginine）。